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中药喷剂的发展及相关颗粒测试浅析

作者:济南微纳来源:济南微纳 浏览次数: 日期:2012年5月28日 15:55

中药喷剂的发展及相关颗粒测试浅析

济南微纳颗粒仪器股份有限公司 

任中京 付善任

摘要:本文综述了中药喷剂的特点及分类,喷剂及相关领域的研究进展,并介绍了喷剂的质量控制方法,着重探讨了雾滴颗粒大小的检查手段。

关键词:喷雾剂;颗粒测试;激光粒度仪

1. 医药喷剂的行业现状

医药喷剂近年来发展较快,其作用机理及低毒副作用受到越来越多人的青睐,包装容器、生产设备、工艺与技术等也不断改进,应用范围、产品种类不断增加。作为肽类及蛋白类药物非注射给药系统的一种,医药喷雾剂越来越受到研究者的重视,目前广泛应用于医药领域。1,2

气雾剂、喷雾剂与粉雾剂是密切联系又有巨大差异的三种剂型。气雾剂靠抛射剂驱动;粉雾剂依赖人呼吸作动力,以吸入为主;喷雾剂则是一种独特的剂型,有雾化给药的优势及特点,还避免了使用抛射剂,特别使用于皮肤、黏膜、肢体表面、腔道等部位给药。随着近几年来气雾剂抛射剂氟利昂禁用,很多气雾剂产品也在学习喷雾剂的工艺思路,喷雾剂得到了较快的发展。

中药喷剂是中国特有的剂型,即可发挥中医药组方的优势,又可展示细微液滴递药的特点,临床应用方便,疗效确切,得到普遍认可。据统计,截至2007-02底,国家食品药品监督管理局颁发了43张中药喷雾剂注册证,其中烧伤喷雾剂3张,口腔炎喷雾剂4张,是同品种中申报最多的,其余品种均各对应一张批文。从品种的角度,我国中药喷雾剂种类很多,品种覆盖范围较广,与化学药品喷雾剂产品不相上下3,从实际角度来说,中药喷剂有以下几个特点。

1. 适应症分布较广。所有中药喷雾剂品种中以治疗口腔和咽喉炎的最多,有11个:活血止痛、治疗跌打损伤的7个,治疗心绞痛的3个,烧烫伤的4个,鼻炎的4个,妇科用药3个,感冒药4个,痔疮1个,皮肤病1个。体现了中药的特色和专长。用法以外用和腔道为主。

2. 配方粗糙,质量标准不高。由于喷剂多以溶液、混悬液、乳液等形式递送,配方相对简单,质量控制指标较化学药品喷剂要宽泛粗糙。

3. 品种规模小,无巨无霸产品。38个品种分布在35家药厂生产,产值和利润微薄,在企业中与其他品种相比一般无足轻重。

2. 中药喷剂的发展前景

中药传统的汤剂、散剂已经越来越难以适应现代社会快节奏的生活方式和临床应用的需要,各种新开发的剂型在某种程度上已经替代中药饮片的使用。在我国,中药喷剂起步虽晚,但发展较快。今年来,随着中药行业的发展,喷雾容器日趋完善,中药喷剂的制备工艺日趋成熟,在局部、全身、呼吸道疾病治疗等方面应用更加广泛,充分显示其独到的优势,以成为了中药药剂领域的一个重要分支。

2.1新的抛射系统

传统的抛射剂为氟利昂,因其对臭氧层的破坏而被禁止使用。国内外各大制药公司对新型抛射剂进行了大量的研究4.5,主要集中在不含氯的氟带烷烃及低分子量可液化的烷烃。前者可用于吸入用气雾剂的抛射剂;后者仅限用于外用或环境消毒、杀菌用气雾剂,其中局部应用的有治疗烧伤、小创伤、感染、哮喘、杀菌消毒、各种皮肤疾患等的气雾剂。国家食品药品监督管理局批准可用于药用气雾剂的跑设计和有七氟丙烷、四氟乙烷及二甲醚等。

2.2新的产品

气雾剂产品已从原来哮喘治疗药物增加到抗生素药物、心血管药物、抗病毒药物、镇痛药物、镇静药、外用消炎镇痛药、植物激素类药物气雾剂等6-9。气雾剂用于肽类及蛋白类药物的吸入或鼻腔给药,从而代替注射给药途径的研究也越来越多。目前,国际上正在研究将药物与抛射剂在耐压容器中混合后,将混悬液直接经阀门充入气雾剂容器中的工艺,而中成药气雾剂研究也是一个热点。

2.3肺部给药药代动力学及生物利用度

       经肺吸入的药用气雾剂需对药物经肺吸入的量进行量化,气雾剂粒子在肺部的分布及达到肺深部的量(肺部生物利用度)对其疗效有重要影响,因而在生物利用度方面及肺部给药代动力学方面的研究越来越多。肺部给药吸收促进剂的研究包括促进剂的选择、作用原理、毒性、刺激性等,利用脂质体、蛋白、微球及高分子材料来延长药物在肺部停留时间及释放时间。

2.4新的耐压包装系统、粉末吸入剂及气雾剂附加装置

       目前研究重点在新的阀门系统、剂量调节阀、手动阀装置、两元罐装置、自动吸入触动装置、新粉末吸入装置等方面。

2.5气雾剂容器

       可用于气雾剂容器的材料有马口铁、镀锌铁、铝、树脂、橡胶、玻璃以及复合材料等,气雾剂容器的结构(如整体、二片式、三片式、双层容器、二重容器)、规格、外形和功能等方面的研究也有进展。树脂、橡胶等材料制作的气雾剂容器也正逐步为人们所认知、接受,也将会有新的发展。

3. 中药喷剂的机遇与挑战

3.1困难和挑战

   3.1.1质量标准  中药喷雾由于质量标准和成分的复杂性,困难重重10。质量标准是产品质量的标尺,没有高严的质量标准,就很难谈及中药喷剂的大发展。

   3.1.2 吸收和作用机理 譬如比用喷雾剂对于鼻腔纤毛运动的影响和鼻粘膜毒性、外用喷雾剂的经皮过程等[11]

   3.1.3配方和工艺 配方涉及到药效的合理而科学认定;工艺则设计活性成分的富集、保护和递送,还送容器、阀门、递送泵、材料等多重因素影响。

3.2机遇和前景

   3.2.1机遇 中药喷雾面临着机遇:雾化给药的形式独特而不可替代,工艺先对简单[12]气雾剂由于抛射剂替代问题遭遇困境;粉雾剂在微粉化、稳定性、递送可靠性方面都有难以克服的障碍;与化学药品比:安全且配方来源广泛。

   3.2.2前景 良好的机遇使重要喷雾成为近年研发的热点。其具有广阔的前景:中药喷剂近几年会有巨大发展,喷雾剂将成为雾化给药体系的主导。适宜于喷剂的活性组分和天然提取物成批涌现。植物化学的飞速发展,发掘了众多活性组分或提取物,可考虑采用喷雾剂发挥独特递送效果。如鬼臼素喷雾剂[13]③名优特中药改为喷雾剂是捷径。有人利用蜂胶成膜性快,杀菌性强及促进黏膜新生的作用,佐以其它成分,职称喷雾剂方式,治疗口腔溃疡[14]。复方土牛膝口腔喷雾剂[15],清开灵喷雾剂[16]都是正在研发的例子。④中药喷剂将首先在口腔咽喉炎、鼻炎、烧烫伤、感冒等治疗领域获得突破。

4.中药喷剂的质量控制

《中国药典》规定溶液型喷雾剂药液应澄清,乳剂型喷雾剂液滴在介质中应分散均匀,混悬型喷雾剂药物细粉与附加剂充分混匀。非定量阀门喷雾剂应作喷射速率、喷出总量检查,定量阀门喷雾应作每瓶总次、每掀喷量或每掀主药含量检查,吸入用混悬喷雾剂应作粒度检查。详见附件一。这里着重介绍一下喷剂粒度检查的方法及意义。

吸入用气雾剂的生成及其在人肺部的沉积取决于许多因素,如气雾剂颗粒的理化性质、释药装置的设计原理和特性、患者的呼吸模式以及人肺部的形态等。气雾剂特性包括颗粒的大小分布、气雾速度和呼湿性等,中国药典2010年版二部附录中规定供吸入用的药物气雾剂的粒径应小于10μm。目前吸入剂粒度分布的测定方法有显微镜测定法、惯性撞击器法、激光散射测定法、飞行时间空气动力学粒径分布测定法。

显微镜测定法是最古老、最直接的颗粒大小测定方法,也是唯一可以观察和测量单个颗粒的方法,是测量粒度的最基本方法。其中光学显微镜的测试范围在0.3-200μm,透射电子显微镜的测试范围在1nm-5μm,扫描电子显微镜的测试范围是大于10nm显微镜法测量的样品量极少,取样和制样时,要保证样品有充分的代表性和良好的分散性。但由于其取样太少,很难代表所测颗粒的平均水平。

惯性撞击器法是利用惯性撞击的原理,按粒径大小分离药物颗粒的方法,与其他方法相比,能对不同粒径范围内的活性药物成分予以定量,所测定的雾滴大小分布系指从吸入器中释放的其空气动力学雾滴直径小于一定大小的药物占每剂药物含量的比率。

仪器装置  如下图一所示。

图一 雾滴(粒)分布测定装置图

A:橡胶接口,连接吸入装置。B:模拟喉部,由改进的50ml圆底烧瓶制成,入口为29/32磨口管,出口为24/32磨口塞。C:模拟颈部。D:一级分布瓶,由24/29磨口100ml圆底烧瓶制成,出口为14/23磨口管。E:连接管,由14口磨口塞与D连接。F:出口,接流量计,上有塑料螺纹帽(内含垫片)使EF密封。G:喷头,由聚丙烯滤器制成,滤器底部有4个直径为1.85mm±0.125mm的喷孔,喷孔中心有一直径为2mm、凸出2mm的凸出物。H:二级分布瓶,24250ml锥形瓶。

撞击器法是目前吸入制剂体外雾滴分布测定最经典的方法,也是各国药典评价吸入制剂雾滴分布推荐使用的方法。但工作量大、耗费时间,其中空气流速是影响测定的主要因素。

飞行时间空气动力学粒径分布测试方法是通过精密的飞行时间技术来实时测量粒子的空气动力学粒径。其粒径测量范围达到0.5-20μm。由于基于飞行时间的空气动力学粒径计数仅仅与粒子形状相关,从而避免了折射系数的干扰。

激光散射测定法主要是利用激光粒度仪进行测试。激光粒度仪是根据激光散射原理。当入射光照射在颗粒上会散射出一定频率的散射光,这种散射光与颗粒的粒径有关,对散射光进行有关计算即可得出颗粒的粒度信息。

激光散射法是目前应用最广泛的粒度测试方法,其优点包括:1.测量范围广,可以测量微米至纳米级的颗粒,这也正是当今粒度测试涉及的主要区间;2.由于光的透射性,可以实现非接触测试,对被测样品的干扰很小,从而减小了测试的系统误差;3.激光散射法中,光电转换元件的响应时间很短,可以实现快速测试;4.激光散射法与计算机配合使用,易于实现测试过程的自动化;5.重复性好,平均粒径的典型精度可达1%以内;6.操作简便。

激光粒度仪集成了激光技术、现代光电技术、电子技术、精密机械与计算机技术等,是目前颗粒测试领域的主要仪器。其中在喷雾粒度分布的测试中,国内代表产品为济南微纳公司生产的Winner311xp。该款仪器是专门针对雾滴粒度测定而专门设计开发的台式喷雾激光粒度仪,采用了激光散射原理,进行不接触测量,具有重复性好,数据准确,操作简便的优点。Winner311xp的测试范围在0.1-100μm,且准确性、重复性误差都小于3%Winner311xp采用的是半导体激光器,波长为650nm,且仪器采用了管式开放结构,保障喷雾场的通畅,不易污染,易于清洗。其工作原理如下图

图二:微纳激光粒度分析仪工作原理框图

A:红点状激光器,波长650nmB:扩束镜。C:付氏镜。D:透镜。E:大透镜。F:小探头。G:大探头。

Winner311xp全量程采用Mie氏散射原理及无约束自由反演技术,对任意分布的颗粒群均可给出真实的结果,有效的提高了仪器的实用性。采用了傅里叶变换专利技术、单光束双镜头技术和设计多角度辅助探测器,能够有效采集测试量程所对应的各个角度的散射光,实现全量程内的测试准确度和可靠性。用户还可以在测试过程中自定义分析参数,根据粒径求百分比,根据百分比求粒径或根据粒径区间求百分比,以满足对粒度测试的不同的表征方式。[17]

使用激光粒度仪测试雾滴的粒度分布操作简单,且结果准确,目前也逐步为大多数企业所接受,越来越多的企业开始使用激光粒度仪来进行颗粒的粒度控制。

5.总结

中药喷剂以其剂量小、疗效快、使用方便的特点,及定位靶向的作用,和能够适用于治疗上呼吸道疾病、各种腔道疾病、外伤内伤以及全身性疾病,成为了中药治疗急症的一条新途径。我国药学工作者近年来在这方面也做了很多的研究工作,已有一批产品投放市场,并取得了较好的经济效益与社会效益。

当然,中药喷剂的优势要在临床上充分发挥出来,仍有大量工作要做,例如中药喷剂的研究应在中药配方和工艺优选上加大功夫。中药配方不仅考虑功能主治,还应考虑药味、药效、药量、所含成分的活性,选择少而精的药物,制备方法上不仅考虑去粗存精的传统工艺,还应考虑提取有效部位的或有效成分的特殊工艺,选择先进合理的工艺流程,才有可能制备出剂量小、药效强、色泽浅的中药喷剂,以保证其临床疗效。我们相信,只要采取科学的方法,积极运用先进的高新技术,中药喷剂的新品种会不断涌现,以满足临床用药的需要,逐步解决中治疗急症的难题。

在喷剂雾滴粒度测试方面,激光粒度仪的应用也会随着中药喷剂行业的发展而使用的越加频繁,以其在粒度控制方面的优势使得喷剂得到更好的粒度控制,达到更好的疗效。

 

 

 

 

参考文献

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[15]叶沛光,龙晓英,卢绮雯,.复方土牛膝口腔喷雾剂的研制[J].广东药学院学报,2006,22(3):249.

[16]茹波,王志刚,樊东练.高效液相色谱法测定清开灵喷雾剂中黄苓苷的含量[J].辽宁药物与临床,2003,6(4):195.

[17]济南微纳.Winner311xp使用说明书.

 

 

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